Demencia es el nombre de un conjunto de enfermedades que causan un síndrome característico que incluye deterioro de la memoria, comportamiento, capacidad de pensamiento y habilidad de desarrollar tareas cotidianas. Alrededor de 50 millones de personas padece algún tipo de demencia y de estos casos, 60 a 70% pueden ser atribuidos a enfermedad de Alzheimer.
¿Qué causa el Alzheimer?
A pesar de ser una enfermedad ampliamente estudiada, no se sabe exactamente la causa del deterioro cognitivo en los pacientes que padecen Alzheimer. La teoría más aceptada para explicar su etiología es la del depósito de beta amiloide. Esta proteína es un residuo de una proteína encontrada en la membrana neuronal llamada proteína precursora de amiloide (APP por sus siglas en inglés). Dicha proteína contribuye normalmente a la formación de sinapsis, plasticidad neuronal y transporte de hierro. Sin embargo, esta proteína (APP) puede desecharse de manera irregular y formar residuos no funcionales de proteína mal plegada que se depositan en la membrana neuronal llamados beta amiloide. Este péptido afecta la comunicación interneuronal y su depósito progresivo causa la activación de las células del sistema inmunológico, causando la destrucción de las neuronas afectadas y subsecuente pérdida funcional.
Existen tres líneas de evidencia que soportan esta hipótesis:
- El 1% de los casos de Alzheimer son explicados totalmente por mutaciones genéticas. El portar dichas mutaciones virtualmente garantiza el padecimiento de esta enfermedad. A pesar de ser mutaciones en 3 genes diferentes (APP en el cromosoma 21, presenilina 1 en el cromosoma 14 o presenilina 2 en el cromosoma 1), los tres defectos causan depósito prematuro de beta amiloide.
- Se han diseñado modelos murinos (ratones genéticamente modificados) que simulan cada una de estas mutaciones humanas, mostrando que los animales portadores generan depósitos de beta-amiloide y alteraciones del comportamiento similares a la enfermedad de Alzheimer.
- Por último, se tiene una prueba de expresión aumentada de APP en el humano. Las personas con síndrome de Down (caracterizada por tres copias del cromosoma número 21) tienen tres copias funcionales de la proteína APP. Los individuos con síndrome de Down desarrollan placas de beta amiloide prematuramente y a la edad de 65 años, aproximadamente el 75% desarrolla Alzheimer.
A pesar de la disponibilidad creciente de marcadores proteínicos y técnicas de imagen en el campo de la neurología, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo principalmente clínico. Sin embargo, se recomienda el uso de tomografía por emisión de positrones (PET por sus siglas en inglés) para la detección de depósitos de beta-amiloide en pacientes con alteración cognitiva progresiva, de diagnóstico prematuro o con manifestaciones clínicas atípicas. Este estudio brinda la posibilidad de detectar con gran exactitud la extesión de placas de amiloide y su localización, sin embargo su uso en pacientes fuera de este contexto no está indicado.
En febrero de 2018 fue publicado en la reconocida revista Nature un nuevo método para detección de beta-amiloide en sangre. Esta prueba permite detectar la concentración de este péptido de manera no invasiva.
Dicho estudio busca establecer la técnica de inmuno-precipitación y posterior espectrometría de masas para la detección de tres péptidos relacionados a beta amiloide (llamados APP 669-711, APP1-40, APP 1-42).
Estos marcadores fueron estudiados en una población japonesa de 121 pacientes y comparados con los resultados de tomografía por emisión de positrones. Al evaluar una nueva técnica diagnóstica se realiza una comparación con el estándar diagnóstico actual para evaluar su efectividad. Esta prueba brinda entre otros resultados el valor del área bajo la curva (AUC), siendo 1 un rendimiento diagnóstico igual al estudio comparado (en este caso PET). Al estudiar el grupo de validación interna, se obtuvo un AUC de 0.967 y al compararse en una población australiana de validación con 252 sujetos se logró un AUC de 0.941. Estas muestras de pacientes se incluyeron pacientes de 60 a 90 años de edad divididos en tres grupos: diagnóstico presuntivo de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve por AD y pacientes diagnosticados con AD y demencia.
Este estudio es la primera referencia validada con dos grupos de pacientes independientes que logra un resultado favorable al evaluar la sensibilidad, especificidad y rendimiento diagnóstico de un marcador plasmático de beta-amiloide en relación a la tomografía por emisión de positrones. Este nuevo método se encuentra en fase de automatización y se tiene planeado realizar estudios para estimar su utilidad clínica en el presente año. Los usos esperados para estos biomarcadores son el diagnóstico de Alzheimer preclínico y prodrómico. Además, este tipo de análisis permitirá determinar la efectividad de tratamientos enfocados a contrarrestar el depósito de beta amiloide, lo que podría ofrecer un método relativamente sencillo, poco invasivo y de bajo costo para cuantificar cambios en esta proteína de depósito.
Autor:
Dr. Nayar Durán-Hernández
Diseño Gráfico:
Director General CENNM
Dr. Parménides Guadarrama Ortíz
Referencias:
Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer’s disease. N Eng J Med, 2010; 362;4.
Mc Khann Gm, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia 2011; 7: 263-269.
Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL, Kato T, Doecke J, Doré V, Fowler C, Li QX, Martins R, Rowe C, Tomita T, Matsuzaki K, Ishii K, Ishii K, Arahata Y, Iwamoto S, Ito K, Tanaka K, Masters CL, Yanagisawa K. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer’s disease. Nature. 2018 Feb 8;554(7691):249-254. doi: 10.1038/nature25456.
Dementia factsheet. World Health Organization. December 2017. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/en/
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